Su padre, William Perske, era un representante comercial. Su madre Natalie era hija de inmigrantes alemanes y rumanos.
William y Natalie se divorciarían cuando Betsy era todavía una niña, adoptando de nuevo Natalie su apellido de soltera, Bacal (Lauren añadiría una l cuando inició su trayectoria cinematográfica).

Entre ambos surgió el flechazo, contrayendo matrimonio el mes de mayo de 1945.
Su radiante y elegante aspecto, su voz profunda y su incisiva mirada (se le conoció como "The Look") provocó un fuerte impacto entre la audiencia de la época, refrendado en títulos posteriores como "Confidential Agent" (1945) y sobre todo, "El sueño eterno" (1946), film en el que volvió a coincidir con Howard Hawks y Humphrey Bogart.

Habitual en papeles dramáticos y de cine negro, también se adaptaba bien a la comedia, ejemplos válidos serían "Como casarse con un millonario" (1953), película en la cual compartiría reparto con Marilyn Monroe y Betty Grable o "Mi desconfiada esposa" (1957) de Vincente Minnelli. Los años cincuenta serían muy productivos para su carrera. "El mundo es de las mujeres" (1954) de Jean Negulesco, "La tela de araña" (1955) de Vincente Minnelli o "Escrito en el viento" (1956) del maestro del melodrama Douglas Sirk, son títulos de elevada categoría fílmica.

El fallecimiento del intérprete de "Casablanca" destrozó el corazón de la joven actriz, manteniendose alejada de las pantallas durante varios años y dedicandose principalmente a intepretar obras en Broadway.
Su regreso al cine se produciría en 1964 en una divertidísima película titulada "La pícara soltera" de Richard Quine y en la cual componía con Henry Fonda un matrimonio verdaderamente simpático.
Otro film importante de la época en el que interveno fue "Harper, investigador privado" (1966) con Paul Newman de protagonista. Junto con "Shock Treatment" (1964) serían los únicos títulos en los que aparecería en el cine de la década de los 60.
En 1961 se casó con el actor Jason Robards, de quien se separaría en 1969.
De ahí en adelante compartiría los escenarios teatrales con los platós de cine y televisión concediendo siempre más importancia al mundo de las bambalinas y estableciendose definitivamente en su ciudad natal, Nueva York.

Películas conocidas en las que su figura ha aportado un toque de distinción a partir de la década de los 70 han sido "Asesinato en el Orient Express" (1974), la adaptación de la novela de Agatha Christie hecha por Sidney Lumet, "El último pistolero" (1976) de Don Siegel, con la última actuación del mítico John Wayne, "The Fan" (1981) o "Misery" (1993) de Rob Reiner sobre el libro de Stephen King.
En 1997 recibió su única nominació al Oscar. Fue en la categoría de mejor actriz secundaria y por su trabajo en la película "El amor tiene dos caras".
Sorprendentemente, la Academia no recompensó a este mito del Hollywood dorado y la ganadora de la estatuilla sería la intérprete francesa Juliette Binoche por "El paciente inglés".