Su familia es una interesante mezcla de culturas. Sus abuelos son judíos polacos y rumanos. Sus padre es un medico israelí, especialista en tratamientos de infertilidad y su madre es un ama de casa norteamericana. Seguramente se conocieron en Estados Unidos (su padre estudió medicina en Yale) y se trasladaron a vivir a Israel donde viven sus abuelos paternos.
Natalie, nació en Jerusalén, Israel, el 9 de Junio de 1981. Cuando tenia 3 años (en 1984, ante la inestabilidad en la zona, decidieron emigrar a Estados Unidos para llevar una vida mas tranquila y con menos peligros). En primer lugar fueron a Washington, y cuatro años después de trasladaron a Conneticut. Dos años más tarde, en 1990 cambiaron a su actual ciudad en Long Island, Nueva York.
Su nombre tiene origen en la palabra latina "Natalis" (que significa "nacimiento" o "el día del nacimiento") A partir de aquí se derivan diferentes significados dependiendo de la interpretación que se haga como "comadrona" (la que ayuda o asiste en el nacimiento), o incluso algunos hacen una interpretación mas libre y sacan (Natale Domine, es decir el día del nacimiento de Dios o nacido en Navidad).
En cualquier caso su nombre hace referencia al nacimiento, lo que es bastante adecuado teniendo en cuenta que es hija única y debió ser una hija muy deseada por lo que su nacimiento fue un hecho importante o quizá simplemente le pusieron ese nombre porque le gustaba a sus padres.
Portman es el apellido de su abuela ya que ella y sus padres quieren preservar la intimidad. Otra de las razones por las que eligió no utilizar su apellido era por miedo a que su actuación en "Leon, El Profesional" influyese negativamente en la carrera profesional de su padre. (Su padre es un reputado médico que seguramente tiene fama de ser una persona seria y el Personaje de Mathilda era una niña de 12 años de un barrio marginal, su familia trafica con drogas, ella vive con un asesino a sueldo y quiere aprender el oficio, fuma e intenta seducir a un adulto). Ella siempre ha querido separar su carrera de su vida familiar.
Desde muy pequeña estuvo en contacto con el mundo de la interpretación. Desde muy pequeña ella queria ser actriz. A los cuatro años comenzó a aprender danza (ella era la mas joven de la compañia de baile moderno en Washington), ella siempre estaba cantando o bailando en el escenario, en el colegio, en casa. Ella jugaba con sus primos a hacer Shows en directo con un microfono. Cuando tenia 5 años era muy mandona.
Ella ha contado que tenia 11 años y estaba en una pizzeria en Long Island despues de su clase de gimnasia, una representante de la firma de cosméticos Revlon la vio y le propuso ser modelo publicitario. Pero el anuncio no llego ha hacerse por falta de presupuesto. Natalie dijo que ella ya no queria hacer mas de modelo y que lo que le gustaba era actuar porque el mundo de la moda le parece muy aburrido.
Le buscaron un agente cinematográfico y consiguió su primer papel en el cine en 1994 como Mathilda en "El Profesional", una película de Luc Besson, la eligieron entre más de 1000 niñas según dicen por su capacidad para llorar, aunque en un principio la descartaron por ser demasiado joven. Ha trabajado con directores como Tim Burton, Woody Allen, George Lucas y, recientemente, Mike Nichols, en Closer, trabajo que le ha valido un Globo de Oro y, de momento, una nominación al Oscar.
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